科普|CAR
发布时间:2024-04-19
2021年,随着两款CAR-T细胞治疗产品在国内上市,中国开启了细胞免疫治疗元年,新的治疗手段和药品的出现,给绝望的复发难治患者带来了“生”的希望。治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的一项多中心、单臂、开放性I/II

  2021年,随着两款CAR-T细胞治疗产品在国内上市,中国开启了细胞免疫治疗元年,新的治疗手段和药品的出现,给绝望的复发难治患者带来了“生”的希望。治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的一项多中心、单臂、开放性I/II期研究(ZUMA-1)显示接受CAR-T治疗患者的5年生存(OS)率为42.6%,完全缓解(CR)患者的5年OS率为64.4%,越来越多的患者获得“治愈”的可能。

  弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型,在一线R-CHOP方案治疗后,约40% DLBCL患者出现复发难治,随着治疗线数后移,患者持续缓解率越低。国外难治性DLBCL患者预后国际性研究(SCHOLAR-1)研究显示,难治性DLBCL患者中位总生存期(OS)6.3个月,CR率约只有7%,而国内数据显示,难治性DLBCL患者中位总生存期 (OS)只有 5.9个月。难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者存在着大量未被满足的治疗需求。

  什么是CAR-T?

  CAR-T细胞治疗有着独特机制和生产原理,人们称之为“活的药物”。CAR-T和传统药物不同,不是批量化、标准化的药片生产,而是个体化、定制化的生产,原料即患者自体T细胞,每个患者都是一个单独生产批次。CAR-T是通过体外基因转移技术,将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因序列转导入T细胞中,生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞。它通过对T细胞进行基因改造,使其可以杀死体内的癌细胞。如果说天然的T细胞是“普通兵种”,那么CAR-T就相当于“特种兵”。

  什么样的患者适合接受CAR-T治疗?

  与传统疗法相比, CAR-T疗法展示明显的优越性,特别是针对经过一线、二线治疗后,复发/难治的恶性血液肿瘤(如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等)患者。目前CAR-T的临床研究包括血液肿瘤和实体瘤,上市的商业化CAR-T细胞治疗产品只针对血液肿瘤,包括淋巴瘤,骨髓瘤和白血病。淋巴瘤的CAR-T用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤,原发纵隔B细胞淋巴瘤,高级别B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤等。2023年,复星凯特的奕凯达在国内获批了2线的适应症,可用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)实体瘤患者目前无法接受商业化CAR-T细胞治疗。

  CAR-T治疗选择什么时机最好?

  CAR-T细胞治疗对于血液肿瘤有很好的疗效,然而在临床治疗中也发现,不同患者接受CAR-T治疗后的效果存在一定差异。CAR-T的治疗时机越早越好?从长远考虑,应在T细胞数量和质量较高时尽早应用CAR-T。因为 CAR-T细胞由循环自体T淋巴细胞产生,因此其产物的最终组成高度依赖于这些T细胞的数量和质量在持续性肿瘤的情况下,T细胞耗竭是不可避免的无论方案如何,化疗累积会使CAR-T细胞疗法适用性逐渐下降,放疗、化疗、细胞耗竭性抗体均可能损害T细胞。

  非大包块患者接受CAR-T治疗疗效更佳:意味着患者的肿瘤负荷越低,疗效相对来说更好,安全性也相对更高。那什么是肿瘤负荷呢?肿瘤负荷是指人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量。肿瘤负荷越高,疾病侵袭患者身体,给患者造成的负担越大,治疗难度也越大。

  体力状况评分(ECOG)较好的患者PFS和OS越长。弥漫性大B淋巴瘤患者如果想接受CAR-T细胞治疗的话,最好在复发初期,身体状态较好的时候,考虑尽快开展CAR-T治疗。通常ECOG评分在0-1分的患者,身体状况较好,不仅有利于治疗的效果,还有助于提升治疗安全性。

  高龄患者依然能接受CAR-T治疗,ZUMA-1研究中患者中位年龄58岁,最高年龄76岁;美国CAR-T联盟中位年龄60岁,最高年龄83岁;CIBMTR中位年龄61岁,最高年龄86岁;研究显示高龄患者缓解率,生存方面均能从CAR-T获益,≥3级细胞因子释放综合征

  (CRS),免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率整体无差异,需密切关注高龄患者的不良反应。患者接受CAR-T治疗,没有适用的年龄上限。

  CAR-T治疗全程化管理-初筛

  如果患者想接受CAR-T治疗,门诊前请带上病理报告(初治病理+分子病理,复发病理+分子病理),影像学报告(初发PET/CT+每次复查时PET/CT或增强CT,如外院做有光盘请一并带来),疾病诊疗经过(历次出院小结或简要治疗病史,包括手术、放化疗方案、靶向药使用情况等),面诊的时候带好报告给到淋巴瘤的专家或者淋巴瘤CAR-T专病门诊医生。主诊医生根据患者既往报告,评估患者病情,判断患者可以接受CAR-T治疗后,CAR-T团队的负责医生会邀请组织会诊。

  CAR-T治疗全程化管理—MDT会诊

  在瑞金医院,患者通过全面评估确定接受CAR-T治疗后,为确保治疗的安全性和有效性,会进行多学科会诊(MDT)。每周一中午,瑞金医院有阵容强大的CAR-T MDT会诊,会诊的专家团队包括神经内科、重症医学科、影像科、核医学科、病理科、心内科、肾内科、呼吸内科、外科等,MDT涉及诸多科室,这些科室与CAR-T治疗的整个过程密切相关。治疗前的诊断需与病理科、影像学(放射科、核医学科)等科室合作;桥接化疗需与介入治疗科、放射治疗科等科室合作;躯体疾病的治疗需与ICU、神经内科、肾内科、心内科等科室合作。多学科团队贯穿CAR-T治疗的全程,通力协作给患者的生命保驾护航。

  CAR-T治疗全程化管理—单采回输

  MDT会诊之后,医疗团队会给患者制定一套系统标准的治疗方案。首先,我们会安排患者进行T细胞采集,采集好的 T细胞送到CAR-T公司进行制备,制备周期3周左右。在细胞制备期间,我们会给患者的具体病情制定桥接方案降低肿瘤负荷,例如化疗、放疗加BTK等进行无缝衔接。CAR-T细胞制备好后,会安排患者再次入院进行细胞回输。入院之后,患者会先接受FC的清淋方案,通过FC的清淋,达到清除患者体内淋巴细胞的效果。清淋方案大致3天,经过3天的清淋之后有2天的休息时间,之后进入CAR-T回输阶段。CAR-T细胞回输之后,患者会在清洁病房内接受28天左右的密切观察。第一次疗效评估之后,患者出院回家休养。在随后的几年,会有随访医生对患者进行先短后长的随访。

  CAR-T治疗全程化管理—不良反应

  CAR-T免疫治疗是一项收益和风险并存的治疗方法,拥有卓越疗效的同时,也存在一些不良反应。在CAR-T回输后大约28天内患者都是在院的,所以回输后的不良反应医护可以及时观察到。细胞因子释放综合症(CRS)是CAR-T治疗过程中常见的不良反应,主要表现为发热、肌肉酸痛、头痛等,严重的患者可能会出现肝肾功能受损或脏器衰竭,甚至危及生命。由于患者体温的变化与细胞因子的释放密切相关,因此在CAR-T治疗前期,需要对患者进行密切的观察。通过对患者体温、血压、细胞因子等指标的监测,及时应对不良反应的发生,保证患者治疗的安全性。

  免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)可能与CRS的发生有相关性,最早的症状是注意力下降,语言障碍和手写障碍,严重者可能会发生头痛、癫痫、意识不清或脑水肿,甚至危及生命。所以在CAR-T治疗的过程中,可以进行癫痫的预防,通过计算能力、写字能力等神经系统检查尽早发现CRES,并尽快处理,避免严重不良反应的发生。

  患者出院之后也可能会在短期内发生一些不良反应,出院后患者可能因为血细胞减少、B细胞的缺乏、免疫能力的下降,更容易受到细菌、真菌以及病毒的感染,所以出院之后的个人防护是非常重要的。如果患者出现了一些非常严重的不良反应,要及时联系随访医生,并及时治疗。

  瑞金医院第100例淋巴瘤CAR-T患者,获得完全缓解出院了!

  许女士,是瑞金医院的第100例淋巴瘤CAR-T患者,今年3月,许女士回院进行疗效评估,结果显示,她获得3个月持续CR!第100例淋巴瘤CAR-T治疗的成功,不是句号,是一个逗号,激励我们为更多的复发难治的患者提供帮助,对我们团队具有里程碑意义。

  自中国首个CAR-T细胞治疗产品上市后,瑞金医院淋巴瘤团队已完成116例患者的细胞回输,在可评估的患者中,3个月完全缓解率80%左右,12个月完全缓解率接近70%。未来,会有越来越多的患者CR出院,获得她们的大圆满。我们看见生命在舞动奇迹。

(文章来源:东方网)